述评抗血管内皮生长因子疗法在眼科中

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到目前为止，抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物正式上市并应用于临床的时间已超过10年。在此期间，anti-VEGF药物依赖其切实可靠的临床疗效，得到了眼科业内广泛的认可，并对眼科及其他相关医疗行业的发展起到了巨大的推动作用。本文中笔者在回顾眼科anti-VEGF药物发展历程的基础上，对anti-VEGF药物在各种眼科疾病中的临床应用情况进行了系统的总结，并以实际的病例报告图片来具体展示anti-VEGF药物的临床疗效。

抗血管内皮生长因子；眼科；应用

TheApplicationofanti-vascularendothelialgrowthfactortherapyinophthalmology

Ithasbeenmorethantenyearssinceanti-vascularendothelialgrowthfactordrugs(anti-VEGF)wereofficiallylistedandusedinclinic,uptonow.Duringtheseyears,theeffectsofanti-VEGFdrugshavebeenrecognizedbyeyecareprofessionals,andthesedrugshavepropelledthedevelopmentofophthalmologyandtherelatedhealthcareindustry.Thisarticlereviewsthedevelopmentcourseofanti-VEGFdrugs,andanti-VEGFdrugsforthetreatmentofvariousdiseasesoftheeyearesummarized,andtheactualcasespicturetoshowtheefficacyofanti-VEGFdrugs.

Anti-vascularendothelialgrowthfactor;Ophthalmology;Application

抗血管内皮生长因子（anti-vascularendothelialgrowthfactor，anti-VEGF）药物正式上世已达10年之久。它的问世给眼科领域带来了极大的改变和影响，堪称眼科学发展过程中的一个里程碑。目前，anti-VEGF疗法是眼科医师最先进的治疗方法之一，给许多按照传统方案治疗后效果不佳的患者带来了新的希望。在该类药物出现之前，对于湿性年龄相关性黄斑变性（wetage-relatedmaculardegeneration，wAMD）的患者，医师还没有一套行之有效的治疗方法。

然而目前，由于anti-VEGF疗法的应用，许多年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）患者因此得到了有效的治疗。它的出现改写了AMD的治疗指南，将AMD的致盲率降低了约30％。同时，它的出现也改变了过去眼科医师对糖尿病性黄斑水肿（diabeticmacularedema，DME）和视网膜静脉阻塞（retinalveinocclusion，RVO）等眼底顽疾束手无策的局面[1-5]。

可以说，anti-VEGF药物改写了AMD的治疗史，更改写了眼底疾病的治疗史，并对眼科及相关医疗行业产生了具巨大的影响。虽然anti-VEGF疗法在中国的应用时间只有5年左右，但是也给相当多的患者带来了满意的治疗效果。故本文中笔者在回顾眼科anti-VEGF药物发展历程的基础上，对anti-VEGF药物在各种眼科疾病中的临床应用情况进行了系统的总结，并以实际的病例报告图片来具体展示anti-VEGF药物的临床疗效。

一血管内皮生长因子（VEGF）

眼内新生血管的形成是多种眼部疾病共同的病理改变，它对眼部造成的不可逆性的损害已成为重要的致盲因素之一。目前，针对此类疾病的早期治疗，业内仍缺乏有效的方案。闫瑾等[6]的研究结果表明，新生血管类眼部疾病的发病机制均与VEGF的过量表达有关。VEGF广泛分布于人体内，在正常生理情况下，人体分泌的VEGF对维持血管完整性起着重要作用，但是VEGF的过度表达则会使血管异常增殖。组织的慢性缺氧是导致VEGF病理性高表达的核心因素。

因此，在不能完全消除原发病的情况下，基于独特的病理和生理作用，anti-VEGF药物应运而生。VEGF是一种同源二聚体糖蛋白，广泛存在于人体的各种器官中。眼部的VEGF主要分布于视网膜周细胞、血管内皮细胞及色素上皮细胞等。VEGF共有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F及胎盘生长因子等7个亚型，VEGF-A是其中活性最强的一个亚型[7]。

周洪伟等[8]的研究发现，VEGF的生理功能主要有四种。其一，直接诱导血管内皮细胞进入有丝分裂阶段，促进新生血管的形成。其二，增加血管内皮细胞的通透性，使血浆蛋白、纤维蛋白原等大分子物质溢出血管外，为新生毛细血管网的形成提供丰富的基质。同时，刺激间质细胞转化为成熟的血管基质，从而加速血管生成。并改变细胞外基质，间接加速血管生成。其三，具有神经保护作用。可抑制神经元的凋亡、促进神经元的增速，对视网膜神经起保护的作用。其四，抗血栓形成，从而保护血管。

二anti-VEGF药物

anti-VEGF药物是转化医学的应用典范之一。在临床上，医师通过黄斑变性的临床特点，发现了新生血管是该病的主要病因。故根据其发病机制，研究人员在实验室中制备出了单克隆抗体。医师又将其应用于临床，并成功治疗了AMD。此过程为临床研究与基础研究的结合提供了启发和参考。在临床医师与科研人员的共同努力下，anti-VEGF药物也在不断的更新，从最初的哌加他尼钠（Pegaptanibsodium，商品名Macugen）和VEGF-A单体的寡核苷酸，到单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizumab，商品名Avastin）和雷珠单抗（Ranibizumab，商品名Lucentis），再到后来的抗体融合蛋白阿柏西普（Ablifercept，商品名Eylea）和康柏西普（Conbercept，商品名朗沐），anti-VEGF药物与VEGF结合的靶点不断增多，所产生的治疗效果也逐渐增强。

（一）哌加他尼钠

哌加他尼钠是最早获批的可应用于临床的anti-VEGF药物。它由美国Eyetech制药公司和辉瑞公司共同开发，于年获美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）的批准，可用于眼科的临床治疗。哌加他尼钠作为一种人工合成的核糖核酸，只能特异性结合VEGF-，而不会与其他VEGF异构体或仍具有生物活性的VEGF-裂解片段相结合，并可阻断完整的VEGF-生物活性，阻碍其与VEGF受体的结合，从而抑制新生血管的形成。在临床上，将哌加他尼钠通过玻璃体腔内注射来治疗wAMD，可减缓患者的病情进展，提高其生活质量，治疗效果明显优于安慰剂。但是，大多数患者在接受哌加他尼钠治疗后，其视力仍呈下降趋势，故目前临床上已经很少应用此药来治疗wAMD。

（二）贝伐单抗

贝伐单抗是由美国Genentech公司研发的，于年经FDA批准后，成为首批上市的抗癌新药和抗血管形成抑制剂之一。年首次出现关于通过贝伐单抗玻璃体腔注射来治疗wAMD的案例报告。该药物是利用基因工程重组的全长VEGF单克隆抗体，由人类免疫球蛋白G即IgG和鼠源性抗体组成，相对分子质量约为。贝伐单抗可拮抗VEGF-A的所有同源异构体，阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGF受体结合，从而减轻血管通透性并阻断新生血管的形成。到目前为止，尽管大量的眼科临床研究结果均显示，该药可用于治疗血管增生性疾病，并具有良好的疗效，但贝伐单抗至今未通过任何可用于眼科临床的批准[9-15]。

（三）雷珠单抗

雷珠单抗为瑞士诺华制药公司研发的眼科专用药，于年获得FDA的批准，可用于AMD的临床治疗。随后，分别于年、年及年被FDA批准用于RVO导致的黄斑水肿、DME及糖尿病性视网膜病变（diabeticretinopathy，DR）的治疗。此外，雷珠单抗也于年获得欧盟委员会的批准，可用于治疗病理性近视（pathologicmyopia，PM）继发的脉络膜新生血管（choroidalneovascularization，CNV）。并于年被我国国家食品药品监督管理总局批准上市，应用于wAMD的治疗。

雷珠单抗的作用与贝伐单抗类似，均可与VEGF-A的同源异构体结合。但是，贝伐单抗作为全长的重组人源化抗体，相对分子质量为。而雷珠单抗只截取了贝伐单抗IgG的抗原结合片段，即Fab片段，并通过基因工程对其中6个氨基酸序列进行了更改，其相对分子质量减少为，且对VEGF具有更强的亲和力[16]。通过玻璃体腔内注药的方式可使药物直接接触视网膜，进而透过视网膜内界膜和视网膜色素上皮层渗透至脉络膜。理论上认为贝伐单抗因其分子量较大，透过视网膜内界膜较为困难，故研发出分子质量小的雷珠单抗。但是目前，此理论并没有得到试验的证实，且二者在临床上的疗效也并无明显的差别[17]。

（四）阿柏西普

新一代的anti-VEGF药物阿柏西普是一种人类重组融合蛋白，其相对分子质量为，可作用于VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子。它与VEGF-A的亲和力是贝伐单抗和雷珠单抗的倍，故即便在较低的浓度下，阿柏西普也能有效阻断VEGF，并且它的作用时间持久，可延长注射间隔，减少注药次数[18]。阿柏西普于年、年及年相继获得FDA的批准，可用于wAMD、RVO引起的黄斑水肿及DME的治疗[19]。并于年获欧盟委员会的批准，可用于治疗RVO引起的黄斑水肿。

（五）康柏西普

康柏西普是一类获得世界卫生组织国际通用名称的中国生物制品。该药是一种基因工程抗体药物，相对分子质量为。它与阿柏西普的结构类似，但区别在于康柏西普包含了VEGF受体的免疫球蛋白样区域，该结构不仅可提高与VEGF的亲和力，还可阻断VEGF-A的所有亚型、VEGF-B及胎盘生长因子，提高与VEGF的结合速率，延长药物在体内的半衰期。自年经我国国家食品药品管理总局批准用于治疗wAMD后，康柏西普相继被用于DME和RVO引起的黄斑水肿及PM引起的CNV等治疗的临床试验[19]。

三anti-VEGF药物的临床应用

（一）wAMD

wAMD的典型特征是CNV的形成。目前，wAMD的发病机制尚不完全清楚，但其形成CNV的主要原因可能是由于炎症反应促使多种生长因子的过度表达。其中，VEGF发挥了重要的作用[20]。anti-VEGF药物的治疗原理也是基于此种作用，故其第一适应证即为wAMD，且治疗效果已经得到了业内广泛的认可。早期的临床试验，如“MARINA”和“ANCHOR”试验的结果均显示，wAMD患者每月注射anti-VEGF药物后，其视力将会提高，黄斑中心凹视网膜厚度也会随之下降[21-22]。此后的“PrONTO”试验则采取了“3+PRN”方案，即患者在就诊的前3个月，每个月注射1次anti-VEGF药物，连续3次，然后根据随访结果行后续的治疗。应用此方案进行治疗，可在1年内获得与每月注射相同的治疗效果[23]。各国均有关于wAMD患者在1年内的anti-VEGF药物注射次数的相关报道，大多在4.8～6.9次之间[24-31]。

本研究组也对我国wAMD患者的资料进行了总结，发现患者在1年内的平均注射次数为5.1次，视力平均提高8.5个字母[32]。此外，多靶点的anti-VEGF药物较单靶点的anti-VEGF药物的治疗效果更为显著。1项针对阿柏西普和雷珠单抗的“VIEW”试验结果表明，与每个月注射0.5mg的雷珠单抗相比，患者每个月注射2.0mg阿柏西普后的视力提高效果更为明显[33]。对于我国自主研发的anti-VEGF药物康柏西普，Li等[34]的研究结果也显示，其在治疗wAMD上也具有良好的效果。

目前，我国中华医学会眼科学分会眼底病学组中国老年性黄斑变性临床指南及临床路径制订委员会指出，anti-VEGF治疗是wAMD的一线治疗方案，应在患者就诊的前3个月连续注射3次anti-VEGF药物后按需治疗[35]。本研究组对1位79岁，左眼视力下降，视物变形半个月的男性典型wAMD患者的左眼行5次Anti-VEGF治疗后，随访24个月。结果显示，该患者的最佳矫正视力由原来的0.4提升至0.8。黄斑中心凹视网膜厚度由原来的μm降至μm。眼底渗漏消失、CNV呈扁平瘢痕化且视网膜下液消失。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图1。

图1患者，男性，79岁。诊断为左眼湿性年龄相关性黄斑变性。该患者治疗前与行5次抗血管内皮生长因子治疗后24个月的彩色眼底图像、荧光素眼底血管造影图像、晚期荧光素眼底血管造影图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像A图、B图、C图、D图及E图分别表示该患者治疗前的彩色眼底图像、早期荧光素眼底血管造影图像、晚期荧光素眼底血管造影图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。A图可见典型性的脉络膜新生血管。C图可见眼底出现明显的渗漏。E图可见神经上皮下产生高密度的脉络膜新生血管和视网膜下液。F图、G图、H图、I图及J图分别表示该患者左眼在行5次抗血管内皮生长因子治疗24个月后的彩色眼底图像、早期荧光素眼底血管造影图像、晚期荧光素眼底血管造影图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。G图、H图、I图及J图均可见该患者的眼底渗漏消失。H图只可见瘢痕处的染色。J图可见脉络膜新生血管呈扁平瘢痕化，视网膜下液消失

（二）息肉状脉络膜血管病变（polypoidalchoroidalvasculopathy，PCV）

自年Yannuzzi等[36]对特发性息肉样脉络膜血管病变进行描述，并提出它是一种有别于AMD及其他视网膜新生血管性疾病的一种新型病变，并在此后改名为PCV以来，眼科医师一直对此病非常

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