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儿童白血病不必再下猛药，低剂量化疗方
一种使用常规化疗10%剂量的新型化疗方案，经临床试验证明可应用于治疗儿童急性髓系白血病，在保持相似疗效和生存率的同时，可显著降低传统常规化疗的毒副作用及治疗费用。
一提到儿童白血病，大多数家长都会闻之色变。目前，我国约有万儿童白血病患者，每年新增约3~4万人。在儿童恶性肿瘤中，白血病的发病率和死亡率均居首位。这种恶性疾病严重威胁着孩子的生命健康，也给家庭和社会带来了很大负担。
传统常规化疗是白血病治疗的主要手段，而且遵循的是剂量“越高越好”的最大耐受剂量理念。然而，高剂量化疗在提高患者长期生存率的同时，也带来了毒副作用和高额费用两大突出问题。
在儿童白血病治疗中，这一传统理念能否打破？中国科学院北京基因组研究所研究员王前飞与医院血液科主任胡绍燕团队等合作，首次尝试将低剂量化疗方案作为一线主要治疗手段，用于初诊儿童白血病，于最近取得了突破性的进展。
“常规高剂量化疗在快速杀死大部分敏感肿瘤细胞的同时，也促进了耐药细胞的生长。”王前飞说，“目前，医学界缺乏低剂量化疗方案对病人白血病基因组作用的认识，严重阻碍了这一新理念指导下化疗方案的临床推广和应用。”
低剂量化疗方案的潜在起效机制是通过细胞因子G-CSF刺激白血病细胞进入细胞周期，增强白血病干细胞对化疗药物的敏感性，使其可被低剂量的化疗药物杀死。然而，该方案长期以来只是作为备用的辅助治疗手段用于成人白血病——特别是不能耐受高剂量常规化疗的老年患者的姑息治疗中。
“儿童白血病具有不同于成人白血病的药物敏感性和基因组特征，如突变数目少，表观调控基因变异罕见，携带肿瘤融合基因的比例与成人不同等。”这让王前飞等人想到，能否运用精准基因组医学手段，最大限度地清除突变的肿瘤细胞，并减少复发呢？
研究团队开创性的使用常规化疗十分之一剂量的药物联合细胞因子G-CSF的“低剂量方案”作为诱导缓解方案治疗儿童急性髓系白血病，并运用最新的基因组测序技术，全程跟踪分析肿瘤细胞的清除情况。
他们通过近5年时间评估了例儿童患者的临床疗效，结果表明，“低剂量方案”与现有传统常规化疗方案具有相似的疗效和生存率，同时能够显著降低化疗毒副作用及治疗费用。
胡绍燕说，在临床研究初期，低剂量化疗方案只用于不耐受的儿童，如感染严重或体质较差者，取得了很好的治疗效果，目前已扩展到所有适用的儿童急性髓系白血病。
有数据显示，我国单中心报道的长期无病生存率比发达国家低20~40%，很大一部分原因是作为发展中国家，医院支持治疗条件不完善，患者无法承受常规高剂量化疗带来的强烈毒副作用。而低剂量化疗方案的实施有望改善这一现状。
此外，低剂量化疗方案还显著降低了治疗费用，人均能够节省3~5万元，令更多患者获得治疗机会。“以往白血病患儿放弃治疗的现象超过30%，低剂量方案的使用使得放弃治疗率下降到5%以内。”胡绍燕说。
从这一层面看，低剂量化疗方案的临床推广具有实现普惠医疗的潜力。6月26日，中科院北京基医院共同成立了“精准医学研究中心”，将推动低剂量化疗方案的多中心大规模临床试验。
在后续的研究中，研究人员将致力于揭示低剂量方案敏感患者的分子和临床特征，建立基于基因组分析的临床方案评估体系，最终实现儿童白血病的分层治疗。
“肿瘤基因组在化疗的干预下不断演化，而演化的模式直接影响疾病的发展和将来的复发。”世界著名群体遗传学家、“千人计划”入选者、台湾“中研院”院士吴仲义认为，“动物研究和数学模型表明，低剂量化疗能够有效减缓耐药发生，低剂量化疗方案的实施对于将肿瘤基因组演化理论用于指导临床治疗有着深远的意义。”
相关资料：
急性髓性白血病（AML）是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病，是造血系统的克隆性恶性疾病。20岁以下的年轻患者仅占全部AML的5%。儿童急性髓系白血病（AML）占儿童急性白血病（AL）的15%～20%，但却占因AL死亡人数的50%以上。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。儿童AML可发生于任何年龄，各年龄组发病率基本一致，在青少年略高些。男女之间无差异。AML发病与某些遗传性疾病有关，如在21-三体综合征、范可尼贫血症等病中，AML发病率较高。一些恶性肿瘤治疗后发生继发性AML的可能性约5%。AML的发生与某些药物及放射治疗有关。
临床表现
临床以感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润为主要表现，病情进展迅速，自然病程仅有数周至数月。
1.白血病浸润表现
AML髓外浸润可发生在本病各亚型，常是首发表现。
（1）皮肤浸润M4型、M5型多发生小婴儿伴高白细胞计数、皮肤浸润及伴中枢神经系统白血病（CNSL）。外观呈斑丘疹、结节状或肿块，色泽紫红，可多发而布及全身或少数几个散布于体表，且对放疗敏感。
（2）口腔牙龈改变25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸润出现牙龈增生，严重者牙龈肿胀如海绵状，表面破溃出血，但AML其他亚型牙龈增生少见。口鼻黏膜、扁桃体或舌体浸润则较不多见。
（3）肝、脾、淋巴结肿大见于约40%的病例（M5型较多见），与急性淋巴细胞白血病（ALL）相比其发生率较低，淋巴结从黄豆、花生米大到鸽蛋大小不等，圆而饱满，质韧无触痛，常见于颈部、腋下及腹股沟部，淋巴结、肝、脾肿大也不如ALL明显。巨大肝、脾肿大仅见于小婴儿AML。
（4）骨关节痛AML骨痛、关节痛不如ALL常见。骨关节痛易发生在肋骨、脊椎骨，或肢体长骨及肘、踝等大关节，偶尔可出现骨坏死，但关节渗液稀见。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛，行动受碍。小儿以四肢长骨及其关节受累为主，常易误诊为风湿、类风湿性关节炎等病。胸骨压痛是常见体征，有助于白血病诊断。
（5）中枢神经系统受累（CNSL）初诊AML的发生率不详，但包括复发时的全病程CNSL，总发生率在儿童为5%～20%，成人约15%，明显低于ALL。CNSL以浸润软脑膜为主。临床出现颅内压增高、脑神经受损和脑脊液改变，重者可有意识改变或抽搐、瘫痪，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等。
（6）眼部症状绿色瘤，M1、M2型多见。常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结或皮肤，但以眼眶和鼻旁窦最常见。可表现为眼球突出、复视或失明。AML视网膜、脉络膜浸润比ALL少见，可合并出血或导致失明，眼底浸润往往提示合并中枢神经系统受累。AML还可以发生心脏、心包、肺、胸膜、肾及胃肠等各种器官、组织的浸润，但一般很少导致出现临床症状。睾丸、前列腺、卵巢、子宫浸润也较少见。
2.贫血
儿童AML开始表现不同程度苍白、无力、心悸、气短、这些症状由于贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，而血象改变是继发于白血病细胞浸润骨髓，使正常血细胞减少。少数病例可在确诊前数月至数年先出现难治性贫血（RA），以后再逐渐发展成AML。
3.发热和感染
感染可发生在体表、体内任何部位。
4.出血
约60%的初诊AML有不同程度的出血，皮肤黏膜（鼻、口腔及牙龈）出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。M3型常合并严重的出血和弥散性血管内凝血（DIC）。
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