重视视网膜母细胞瘤的规范化治疗,提升视网

魏文斌，周楠

首都医科医院北京同仁眼科中心眼内肿瘤诊治研究北京市重点实验室北京市眼科学与视觉科学重点实验室医学人工智能研究与验证工信部重点实验室

关键词：视网膜母细胞瘤/治疗；规范；述评

引用本文：魏文斌，周楠.重视视网膜母细胞瘤的规范化治疗，提升视网膜母细胞瘤的治疗水平.中华眼底病杂志,,36(6):-.doi:10./cma.j.cn-0520-

摘要

视网膜母细胞瘤（RB）的治疗已经到了挽救生命的同时挽救视力（life-savingandvision-savingcare）的阶段。既要提高RB患儿的生存率，延长生存时间；同时也要保留眼球，提高生活质量。诊断不及时，不恰当的治疗，都会引起RB复发、向眼外蔓延和转移，保眼率降低，生存机会减少。随着对RB治疗的不断探索，新的治疗方式不断出现，如何正确选择、评价这些治疗方式，对RB患儿采取最安全有效的规范化治疗，达到远期治愈的效果，是临床医生需要切实考虑的问题。

正文

视网膜母细胞瘤（RB）是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，约占儿童全身恶性肿瘤的4%。全世界每年约例新发RB患儿被确诊[1]。在发达国家，RB患儿的生存率已达到95%，而全世界RB患儿平均生存率仅为50%[2]。我国目前尚缺乏大样本的RB发病率统计数据，受环境、医疗资源等影响，发展中国家的发病率可能会更高，真实的新发病例可能更多。RB严重威胁患儿的眼部健康乃至生命。近些年来，随着对RB治疗效果的探索以及新的有效化疗药物的发现，RB治疗理念也发生了重大转变，不仅能提高患儿生存率，还可能保留患眼，甚至有用视功能[2-3]。显微手术的发展，国内外的部分学者也尝试应用现代玻璃体手术进行RB的治疗。而多种治疗方式的出现，给RB的治疗带来了一系列的问题和不良后果，需慎重选择。

1　国内RB治疗现状及存在的问题

RB的治疗已经取得长足的发展，越来越多的患儿在生命面临极小风险的前提下得以保留眼球和部分视功能。目前治疗手段包括全身化学药物治疗（化疗）、局部治疗和手术治疗、放射治疗（放疗）。局部治疗包括激光治疗、冷冻治疗、经瞳孔温热疗法（TTT）、玻璃体腔注射化疗、眼动脉介入局部化疗（IAC）。眼球摘除一直是治疗晚期RB的手术方式，近年来少数医者尝试玻璃体切割手术治疗RB，但因存在肿瘤复发、种植、眼外转移等风险，目前尚存争议，并不主张推广应用。

由于国内不同地区、各个眼科中心的治疗条件和诊疗水平的差异，使得目前国内RB的治疗存在不规范、保眼率低、患儿获得有用视力的机会小等问题。需要广大的眼科医生重视RB的规范化治疗，以达到最佳的治疗效果。

RB治疗是建立在RB分期基础上的，而临床应用的RB分期又随着RB治疗和预后发展不断演变。根据RB的不同分期，有针对性地选择合适治疗方式是RB规范化治疗的基础，同时也有助于预后判断。目前RB国际分期（表1～6）主要为眼内期RB国际分期（IIRC）[4-5]和TNM（tumornodemetastasis）分期[6]。病理性高危因素与肿瘤复发和远处转移密切相关。根据肿瘤的发病特点和基因检测结果，IIRC分期和TNM分期结合，引入H分期，即遗传特异性分期，记录RB1基因的体细胞突变情况和RB家族史等因素。临床建议将IIRC国际分期与TNM分期结合[7]，对指导RB的治疗和评估预后有重要意义。

表1　眼内RB国际分期

表2　原发肿瘤分期（cT）

表3　区域性淋巴结受累情况分期

表4　肿瘤远处转移情况分期

表5　肿瘤遗传特性分期

表6　眼球摘除指征

明确RB诊断后，需建立清晰的治疗思维：（1）明确RB的分期，是否为眼内期；（2）眼内期选择保眼治疗还是眼球摘除；（3）保眼治疗的何种情况下采用联合治疗；（4）随诊及后续治疗。

2　眼内期RB的规范化治疗

眼内期RB（cT0-cT3N0M0）根据IIRC分期采用局部治疗或联合全身化疗的综合治疗。眼内期RB按病变由轻到重分为A～E5期，根据分期及肿瘤的不同部位，选择不同的局部治疗方式。目前公认的治疗原则为：A期以及病灶在黄斑、视盘之外的B期且瘤体较小者可单独采用激光、冷冻治疗，位于后极部的肿瘤多采用激光治疗，周边部肿瘤则采用冷冻治疗，治疗间隔3～4周；C期、D期患者行化疗联合局部治疗；E期无临床高危因素的患儿是否进行眼球摘除，目前仍有争议。眼球摘除后行化疗是否能防止复发或转移，也尚无定论。一般如有高危因素，则行全身化疗以预防肿瘤扩散与转移。E期伴有临床高危因素者，行眼球摘除手术。

2.1冷冻治疗

冷冻治疗疗效较为确切，可以直接杀伤肿瘤，对临近肿瘤的玻璃体种植也有效。经巩膜对肿瘤进行冻融2～3次，每次治疗范围不超过2个象限或4个以上孤立病灶，冷冻强度不宜太大，避免引起渗出性视网膜脱离、视网膜裂孔和出血等并发症。冷冻后瘤体消退快，同时破坏眼内血视网膜屏障，有利于药物的渗透。在化疗前对肿瘤行冷冻治疗，可增加眼内化学药物浓度，提高化疗效果。

2.2激光治疗

RB的激光治疗以TTT红外激光（波长nm）和远红外激光（波长nm）为主，直接照射肿瘤病灶。TTT运用二极管红外激光穿透深度为4mm，使肿瘤血管闭塞并诱发肿瘤细胞凋亡。TTT和远红外激光因穿透性更强、受肿瘤色素的影响小，其应用广泛。绿激光（波长nm）光凝产生的能量较大，可能会同时破坏内界膜，有增加玻璃体种植的风险，在RB治疗中应酌情采用。同时，需注意在治疗中激光的能量不可太大，避免出现爆破现象引起玻璃体种植、出血、视网膜裂孔等并发症。

2.3巩膜外敷贴治疗（PRT）

RB对放疗敏感，目前眼内期RB已很少应用放射线外照射治疗，其可引起第二肿瘤等严重并发症[8]。PRT对瘤体的覆盖性好，近距离放射，可以达到对肿瘤的单向、靶向治疗，而对周围组织的影响小。对一些孤立的中等大小的肿瘤、肿瘤表面有局限的玻璃体种植、复发的肿瘤或其他治疗方法难以奏效的患者，利用PRT对肿瘤进行放疗可以取得较好的疗效。目前PRT适用于治疗直径小于15mm、高度小于10mm的RB以及无玻璃体种植或虽存在局限玻璃体种植但其与肿瘤表面距离小于2mm者。对D期和E期RB，PRT不宜应用。PRT治疗时间短、手术操作损伤小，眼部并发症少，主要为白内障、放射性视网膜病变等。PRT可作为全身化疗或IAC后的联合治疗；对于经化学减容（chemoreduction）后体积仍较大且未能被完全控制的残余原发RB及复发RB，其不作为一线治疗。

2.4RB的联合治疗

除IIRC分期中A期和部分瘤体较小的B期可以直接通过冷冻或激光治疗，对瘤体较大的B期以及C～E期肿瘤，伴有渗出性视网膜脱离、视网膜下种植或玻璃体种植者，必须采取联合治疗。单纯的化疗不足以完全杀灭肿瘤细胞，停药后肿瘤常常复发。因此，选择适当的时机联合局部治疗，减少高剂量静脉用药的不良反应的同时达到完全杀灭肿瘤组织的目的。

2.4.1化疗

随着新一代安全有效的化疗药物的应用，RB的化疗应用越来越广泛，RB的治疗方式发生重大改变。化疗是化学减容，是治疗的基础，也为局部治疗进行根治创造条件。化疗缩小瘤体，降低局部治疗的强度，提高保眼率，利于保存有用视功能，是目前眼内期RB保眼治疗的一线治疗方法。根据给药途径不同，RB的化疗方式主要有全身化疗、经IAC、玻璃体腔注射化疗和其他化疗方式4种，可根据病情结合不同化疗的特点选择恰当的联合治疗。

全身化疗包括动脉和静脉化疗，需与儿科协助制定并实施治疗方案。目前国际上普遍应用长春新碱（vincristine）、依托泊甙（etoposide）、替尼泊甙（teniposide）、卡铂（carboplatin）、环磷酰胺（cyclophosphamide）。静脉化疗国际普遍应用长春新碱、依托泊苷、卡铂（VEC）方案，每周1次，连续6个疗程。动脉化疗主要为马法兰（melphalan），常与卡铂、托普替康等药物联合使用，每月1个疗程，连续2～4个疗程。全身化疗不仅达到化学减容的目的，还可以杀灭扩散至眼外的肿瘤细胞，提高眼外期和晚期肿瘤患者的生存率[2]。

经IAC于全身麻醉下行股动脉穿刺，在数字减影血管造影机导丝引导下，至颈内动脉的眼动脉开口处行超选择性插管，化疗药物经导管注入眼动脉，在眼内形成高浓度的药物杀灭肿瘤细胞。临床证实IAC疗效显著的药物有马法兰、卡铂、拓普替康，可根据具体病情选择1～3种药物联合使用。IAC对C～E期RB患者及复发肿瘤疗效较肯定，全身副作用较小，可明显提高中晚期RB患儿的眼球保存率[9-10]。Gobin等[10]和Sheilds等[11]对D期和E期RB患眼行IAC治疗，保眼率分别为94%、36%。IAC对静脉化疗、联合治疗失败者，也有较好的效果，可降低眼球摘除率[12]。目前IAC主要用于单眼D、E期或静脉化疗无效者；双眼患儿1只眼为D、E期，另1只眼为A、B期，病情较轻眼局部治疗，病情较重眼应用IAC；双眼患儿1只眼为D、E期，另1只眼为C期，先采用静脉化疗；单眼C期可作为IAC的相对适应证。眼部并发症主要有玻璃体积血、视网膜血管阻塞甚至视力丧失。发生玻璃体积血是预后不良的重要指征，几乎都要进行眼球摘除[13]。3个月以下患儿需谨慎选择IAC。IAC需与血管介入科医师合作完成，技术难度较高，治疗费用昂贵。应综合评估患儿年龄、RB分期、双眼受累程度、视力预后、手术者的技术等多种因素，合理选择适应证。

玻璃体腔注射化疗。RB肿瘤具有种植的特点。病理显示玻璃体种植是一些有活力的完整的肿瘤细胞，可导致肿瘤的进一步生长[14]。肿瘤的玻璃体腔内种植是RB治疗失败和复发的首要原因[15]。血眼屏障的存在使得常规静脉化疗药物无法在玻璃体腔形成有效的药物浓度，RB的玻璃体腔种植亦无法得到有效控制，在RB国际分期中，玻璃体种植也被视为治疗失败的决定因素[5]。玻璃体腔注药作为局部化疗方法，将药物直接注入眼内，在眼内迅速形成有效的药物浓度，控制玻璃体腔内种植灶，可显著提高保眼率。玻璃体腔注射马法兰治疗RB已取得良好疗效，且引起了广泛

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