头条氯喹羟氯喹性视网膜病变

氯喹/羟氯喹在风湿免疫类疾病中应用广泛，但其所致视网膜毒性病变不可逆，严重时在停药后仍继续进展，因此早期诊断非常重要。

氯喹/羟氯喹性视网膜病变典型的眼底表现为牛眼样黄斑病变，需要与视锥细胞营养不良、Stargardt病等鉴别，频域光学相关断层扫描（SD-OCT）、自动视野、多焦视网膜电图（mf-ERG），眼底自发荧光（FAF）检查均可显示旁中心凹结构、功能破坏，中心凹回避。

亚洲人群视网膜损伤可能靠近上下血管弓位置。发病主要危险因素为服用羟氯喹剂量高于5.0mg/kg（实际体重），氯喹高于2.3mg/kg（实际体重），有肾脏疾病，原有视网膜病变及同时服用他莫昔芬等。

氯喹/羟氯喹性视网膜病变尚没有有效的治疗方法，唯一的干预手段是停药。

服药1年内进行眼部基线情况检查，服药5年后每年随访1次，有发病危险因素者应提早开始随访。

随访推荐OCT联合30-2视野检查，mf-ERG及FAF可作为辅助检查。

氯喹/羟氯喹；牛眼样黄斑病变；频域光学相关断层扫描；自动视野检查；多焦视网膜电图；眼底自发荧光

1.病例介绍

患者女，40岁，主诉“双眼视物模糊数月”就诊。既往确诊系统性红斑狼疮（SLE）5年。患者于3年半前开始服用氯喹直至就诊前2个月，剂量为mg/d，累计剂量g；就诊前2个月开始至就诊期间服用羟氯喹，剂量为mg/d。同时，于3年半前开始服用泼尼松1.5片/d，4个月后改为1片/d服用至就诊。

眼部检查：双眼矫正视力均为0.8，角膜透明，晶状体清，双眼眼底检查可见对称黄斑区牛眼样（见图1A）。近红外照片显示萎缩病灶范围更大（见图1C）。频域光学相干断层扫描（SD-OCT）检查可见双眼旁中心凹椭圆体带、外界膜及外核层均中断，中心凹处结构仍完整（见图1C）。眼底自发荧光（FAF）检查可见双眼旁中心凹处高荧光环（见图1B），提示视网膜色素上皮层（RPE）功能失代偿，脂褐素沉积。30-2Humphrey视野检查可见患者双眼中心凹处视野缺损，10-2Humphrey视野检查可见旁中心凹环形视野缺损（见图2）。多焦视网膜电图（mf-ERG）检查示双眼黄斑区及乳斑束区振幅降低，伴潜伏期延迟，提示黄斑区及乳斑束区视网膜外层功能降低（见图3）。ERG检查示明视负波反应（PhNR）降低，其余反应基本正常。青光眼OCT示双眼神经纤维层（RNFL）正常，黄斑旁区节细胞复合体（GCC）变薄（见图4）。诊断为氯喹性视网膜病变。

转归：患者停用羟氯喹，因SLE症状有反复，于就诊2个月后将泼尼松剂量改为2片/d，SLE控制良好。半年后随访，OCT及视野检查显示眼部症状稳定。

2.讨论

2.1病例分析

本例患者既往无视网膜疾病病史，有明确氯喹用药史，剂量为mg/d，远高于3.2mg/kg（实际体重）的危险剂量。服用时间共计3.5年，出现双眼视物模糊。视网膜出现典型牛眼样改变，辅助检查显示旁中心凹位置功能损伤，神经节复合体、外核层、椭圆体带结构异常。停药后，眼部情况基本保持稳定。可诊断为氯喹性视网膜病变。

2.2概述

氯喹/羟氯喹是一种抗疟疾药物，主要用于类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征以及其他一些风湿免疫科疾病的治疗，现还被应用于糖尿病，心脏疾病以及辅助肿瘤治疗[1]。在SLE的治疗过程中，氯喹能减少疾病活动，降低妊娠期间的疾病活动度，降低病死率，减少狼疮引起的血栓形成，维持疾病处于缓解状态[2,3]。因此现在认为，不管患者的情况是否严重，大部分患者在整个疾病病程中最好都能使用氯喹或羟氯喹[2,4]。但氯喹/羟氯喹性视网膜病变造成的视力下降不可逆，且目前尚无有效的治疗方法。因此，了解其诊断及随访原则，及早发现需要干预的眼部病变，同时减少不必要的停药，具有重要意义。

2.3病理机制

目前，氯喹/羟氯喹性视网膜病变的发病机制尚未明了。普遍接受的观点是作为一种弱有机碱，氯喹/羟氯喹均可增加线粒体pH值，在RPE细胞中，这种效应可以减弱RPE细胞对光感受器外节的代谢能力，最终导致脂褐质的累积[5]。药物与RPE黑色素结合，产生累积效应，对视网膜细胞造成长期的毒性作用。但药物与黑色素结合也是药物的清除方式之一[1]，且黄斑牛眼样外观和RPE层改变无解剖上的关系，现多认为病变先发生于神经上皮层（神经节细胞[6]，光感受器层），继而影响RPE细胞[7,8]。具体发病机制仍需进一步研究。

黄斑回避机制可能与黄斑区叶黄素的保护作用有关[9]。

2.4危险因素

服用单日剂量及服药时间是最主要的危险因素。根据现有研究数据，羟氯喹服用剂量低于5.0mg/kg（实际体重），氯喹服用剂量低于2.3mg/kg（实际体重）为相对安全剂量，服药5年内出现视网膜病变的几率低于1%，10年内低于2%，但若服用时间超过20年，风险可超过20%[10]。若患者服用剂量超过这一界限，出现视网膜毒性病变的概率会显著增加[11]。既往观点认为累积剂量是一项单独危险因素[12]，现认为服用单日剂量及服药时间任意一项超过界限即为危险因素[1]。既往研究显示羟氯喹毒性作用弱于氯喹[13]，而最新观点认为氯喹与羟氯喹的毒性作用相当，而目前所服用的氯喹药片剂量通常为mg/片，羟氯喹为mg/片，大多数处方为1片/d，因此服用氯喹的患者更易出现药物剂量过量的现象，因而更易出现视网膜病变[1]。本例患者体重约50kg，服用氯喹mg/d，远超过推荐剂量。

此外，由于药物主要通过肾脏排泄，并发肾脏疾病可增加视网膜病变风险[10,14]。用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌的他莫昔芬本身即可造成眼部毒性症状，如视网膜水肿，出血，黄斑周围结晶样黄色点状物质沉积等[15]，同时使用他莫昔芬及氯喹，可使氯喹性视网膜病变的风险增加5倍[10]。既往已存在视网膜及黄斑疾病不仅可能加速氯喹性视网膜病变的发生，还会影响对是否出现视网膜毒性作用的判断[1]。而stargardt黄斑病变的致病基因ABCA4是否为危险因素尚有争议。有报告称4例ABCA4基因突变的患者在服药1年后即出现氯喹性视网膜病变[16]。但相同位点突变而未服用氯喹/羟氯喹的患者也可出现典型的牛眼样改变及OCT所见“飞碟征”[17]。还有研究显示非病理性的ABCA4基因多态性可能甚至具有保护作用[18]。

2.5临床表现及体征

患者早期中心视力不受影响，部分较敏感的患者可在阅读时发现旁中心暗点。若疾病进展则病变范围增大，中心凹累及，导致闪光感、视物变形、视力下降，夜盲，色觉减弱等表现[12]。

眼部体征：角膜可因药物在上皮层和基质层沉积引起可逆性的涡状角膜病变，不管用药时间长短，停药后可完全消失而不遗留其他损伤。很少影响视力。与视网膜毒性作用无联系，只提示药物在眼部累积[19,20]。此外还有囊下白内障、视神经萎缩[21]，眼调节功能及眼外肌麻痹等[22,23]。

眼底照片：视网膜毒性作用因视网膜旁中心凹脱色素而中心凹回避表现为典型的双眼对称性牛眼样黄斑病变[21]。出现该表现提示病变已经进入晚期。

OCT：最初表现为旁中心凹椭圆体带中断，随后出现旁中心凹外界膜中断、外核层变薄，其上覆盖的内层视网膜下移，但中心凹结构仍保留，形似飞碟，称为“飞碟征”[24,25]。晚期病变范围增大，RPE萎缩[22]。OCT检查不如视野及mf-ERG检查敏感，但具有高度特异性。本例患者辅助检查可见视野及mf-ERG的病变范围均明显大于OCT上的结构改变。

眼底近红外照片：有时可比FAF更早出现牛眼样改变，同样有助于诊断，但随着疾病进展，这样的牛眼样外观会逐渐消失[26]。本例患者近红外照片牛眼样外观不明显，而见一相对均匀的盘状萎缩灶。

FAF：自发性荧光主要反应光感受器层及RPE层功能。氯喹性视网膜病变中早期可见旁中心凹高荧光环，与OCT显示的外节破坏区域相对应，是RPE功能失代偿表现。随疾病进展，逐渐转变为斑驳状荧光，最终因RPE萎缩转变为低荧光区域[27]。FAF检查有助于对病变范围判断[27]。本例患者FAF检查可见中心凹旁环状高荧光，高荧光区域多为正常与异常交界处。

自动视野检查：典型视野检查表现为10-2模式下出现旁中心凹环状视野缺损。有研究显示，亚洲人群早期病变靠近周边区域，接近上下血管弓[28,29]，建议使用30-2模式，白色刺激进行检查[1,30]。由于30-2视野检查在中心凹处只有4个检查点，任意点出现异常都是有意义的，或进一步用10-2模式进行验证[1]。此外65岁以上患者视野检查结果多不可靠，可由FAF或mf-ERG替代[31]。本例患者病变出现在旁中心凹处，30-2模式可见中央4个点都提示异常，但黄斑以外区域未见异常视野改变。

Mf-ERG：Mf-ERG检查发现双极细胞层、光感受器层等内层网膜细胞的电生理功能的改变[32]。异常表现为旁中心凹处振幅降低，潜伏期延长，R1/R2环比增大[33,34]。Mf-ERG检查的敏感性优于视野检查，但特异性不高[35,36]。将视野检查作为参照发现，mf-ERG检查假阳性患者服用羟氯喹的总剂量显著高于真阴性者，提示mf-ERG确实能比其他检查更早发现异常[35]。但这部分患者是否需要停药仍需要进一步研究。

2.6鉴别诊断

（略，具体见全文）

2.7随访及处理

氯喹/羟氯喹性视网膜病变尚没有有效的治疗方法，唯一的干预手段是停药。在功能丢失极早期，OCT检查中外界膜未缺失，停药也许可以逆转毒性作用或使疾病停止进展[7,39]。若眼底出现典型“牛眼样”黄斑病变或OCT、FAF证实已出现严重的视网膜结构改变，则在停药多年后病变还能继续进展。因此，对疾病的早期诊断很有必要。

在用药1年内要对患者进行全面的眼部检查作为基线检查。基线检查能发现已存在的视网膜黄斑病变，有助于调整用药剂量，也可作为日后随访的对比。若不合并危险因素，则患者可在用药5年后，每年随访。期间出现眼部症状，如出现视力下降、发现旁中心暗点等，或新发肾脏疾病、体重大幅度变化等，应提早进行随访[1]。

年美国眼科学会（AAO）对氯喹/羟氯喹视网膜疾病治疗指南中建议将自动视野及SD-OCT检查作为主要的随访检查，能兼顾主、客观及功能、结构改变的监测[1]，能及时发现早期病变。mf-ERG及FAF也是有效的辅助检查手段。OCT检查具有特异性，但敏感度不如视野及mf-ERG检查[40]。视野检查结果可靠性依赖于患者的主观表现，有时需要重复检查或由客观检查如FAF、mf-ERG进行证实。

眼部检查发现视网膜毒性病变后，眼科医师应与风湿免疫科医师协商，权衡利弊，尽早停药。如果药物治疗对疾病非常关键，则每3个月随访一次以评估疾病进展，同时让患者知晓可能存在视力丧失的风险[9]。配戴墨镜、服用叶黄素（10~20mg）/d、玉米黄质（1~4mg）及食用多叶绿色蔬菜等保护黄斑的方法可能会有帮助[9]，但还没有足够的证据支持。

3.小结

随着羟氯喹代替氯喹在我国的普及使用，视网膜毒性作用的发生率会逐步降低，但视网膜病变的发生不可预测，不仅是长期服药的患者，某些服药剂量相对较低的患者也可发生[9]，因此仍需高度警惕。对于合并氯喹性视网膜病变的患者，最重要的内容是早期诊断及处理。推荐使用视野检查联合OCT检查进行随访，根据患者的眼部、全身状况以及是否有危险因素等制定个性化随访方案，每次随访都应对危险因素情况进行重新评估。对可疑检查结果应重复监测或通过其他检查进行确认。此外，要加强对患者的宣教，患者依从性低，没有进行常规随访是导致视力不佳的重要原因[41]。

本文作者为复旦大医院眼科陈文文常青，本文已发表在《眼科学大查房》上。

（《眼科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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