氢气治疗神经系统疾病的研究进展珍藏

年在《自然医学》杂志发表氢分子生物学里程碑论文的第一作者IkurohOhsawa大泽郁朗，最近以通讯作者发表一篇综述，从神经系统疾病角度，虽然曾经有过类似综述，但我认为仍然有一定价值，再考虑到大泽郁朗在氢气医学领域的特殊贡献，我认为值得阅读。

《自然医学》氢医学论文第一作者大泽郁朗

摘要：氧化应激和神经炎症反应是导致神经疾病的基础，研究证明氢气具有抗氧化应激和抗炎症反应的作用，使用氢气的方式主要包括呼吸氢气、饮用氢水和注射氢气盐水三类。该综述重点讨论了氢气在神经疾病方面的进展，包括对脑血管病、神经退行性疾病和新生儿脑损伤。氢气并不能治愈这些疾病，但这些研究表明氢气对这些疾病具有预防、治疗和缓解作用。一些重要信号分子和激素可能参与介导氢气抗氧化抗炎症效应的作用。关于氢气作用机制的需要进一步加强。

氧化应激和神经炎症是各类脑和神经系统疾病的共同基础，氧化应激是指活性氧如超氧阴离子、过氧化氢、一氧化氮和羟基自由基等增加导致的细胞损伤。研究发现，氢分子具有选择性抗氧化作用，可以选择性减少有毒活性氧羟基自由基和亚硝酸阴离子，对超氧阴离子、过氧化氢和一氧化氮等具有信号作用的活性氧没有影响。年的研究发现呼吸氢气通过缓解氧化应激显著抑制脑组织缺血再灌注损伤，后续研究发现氢气对肝脏和心脏也具有类似作用。这些结果证明氢气抗氧化作用比传统抗氧化物质更有优势。

氢气分子量小，没有极性，非常容易跨越细胞膜，具有和细胞内各种部位有毒自由基发生反应的潜力。从年后，氢气治疗各种氧化损伤相关疾病的研究呈现爆发式增加。研究先后证明，氢气抑制细菌内毒素、伴刀豆凝集素A和右旋糖酐硫酸酯钠等诱导的各类炎症反应，对许多疾病过程中组织炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素1β和白细胞介素6等表达和水平具有抑制作用。

大多数超氧阴离子活性氧来自线粒体，在SOD催化下，这些超氧阴离子自身反应变成氧气和过氧化氢，谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶能把过氧化氢转化为氧气和水。超氧阴离子和过氧化氢这些活性氧在细胞凋亡、增殖和分裂等核心细胞生物过程都发挥关键作用。一氧化氮活性氧作为神经递质和信号分子对中枢神经系统功能和血管张力调节等生理功能中发挥重要作用。但是强活性活性氧羟基自由基能和核酸、脂类和蛋白等生物分子恣意发生非特异性反应，导致这些分子被破坏，产生氧化损伤。羟基自由基本身是来自超氧阴离子和过氧化氢的衍生物，在铁等金属离子存在情况下，金属离子与这些活性氧发生芬顿反应，产生这种活性更强的毒性自由基。强毒性自由基是氧化损伤发生的根源和基础，选择性中和这些毒性自由基的选择性抗氧化是减少氧化损伤的重要途径。氢气能选择性中和强毒性自由基的选择性抗氧化作用是氢气治疗疾病的核心基础。

大脑耗氧量高，自身抗氧化物质相对缺乏，因此对氧化应激更敏感。神经元属于终末细胞，产生后能终生存活少有更新，长寿命神经细胞容易积累氧化损伤。事实上，活性氧确实在帕金森病、阿尔茨海默氏症、亨廷顿病和多发性硬化等许多神经系统疾病病理生理过程中具有重要作用。活性氧诱导线粒体损伤和帕金森病、阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的启动关系密切。神经炎症反应是许多神经元改变的早期病变，这些疾病可能是感染、创伤、中毒和自身免疫反应等引起。免疫反应导致广泛神经炎症反应，是中枢神经系统自我保护机制，但是过度炎症反应可以造成组织损伤。小胶质细胞是中枢神经系统组织的固有免疫细胞，在炎症反应时激活，激活的小胶质细胞能产生细胞炎症因子。中枢神经系统存在血脑屏障，被认为属于免疫豁免器官，但是一些细胞炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6和趋化因子CCL2等也能从血液跨越血脑屏障进入大脑，最近研究甚至发现外周巨噬细胞能侵入中枢神经系统。这种氧化应激和炎症反应的交互作用可能是神经退行性疾病发生的关键因素。氢气具有抗氧化和抗炎症作用，可以从氧化和炎症两个角度对这些中枢神经系统疾病发挥作用。

一、给氢气方法

给氢气方式有许多，基本方法有三类，一是呼吸氢气，二是喝氢水，三是注射氢水。应该根据不同疾病选择不同的给氢方法，呼吸是气体给药的首选方式，采用呼吸的办法能达到比较理想的血液氢气浓度，呼吸系统疾病更应首选呼吸途径。但是呼吸途径对技术和安全性有比较高的要求。从氢气具有可燃性（空气4.7%）角度考虑，日本学者一般认为呼吸氢气浓度应该限制在4%以下。研究发现，呼吸氢气对多种器官组织缺血再灌注损伤和移植损伤具有治疗作用。饮用氢水（饱和浓度为1.6ppm）比呼吸氢气更安全更方便，最早报道是太田教授小组采用饮用氢水治疗APOE基因敲除小鼠动脉硬化，这种动物会自发产生动脉硬化，从出生开始饮用氢水能避免动脉硬化发生，主动脉氧化应激也明显缓解。Nagata等报道饮用氢水能缓解慢性束缚应激导致的学习记忆能力下降。更多研究证明饮用氢水对许多大脑等器官氧化应激有改善作用，日常饮用氢水能减少生活方式相关疾病的风险。呼吸氢气和饮用氢水可能存在不同的作用方式，最近研究发现两种方式在信号通路和基因表达方面都存在不同效果，这说明呼吸和饮用两种方式产生的作用不同，或者说各有价值。注射氢水也是安全的给氢方式，而且能进行损伤局部应用。研究发现，采用注射氢盐水的方法和呼吸氢气的效果类似。另外补充产氢气细菌或激发肠道细菌活性也能增加肠道产氢气能力发挥作用。例如服用少量乳果糖能促进肠道细菌产生大量氢气发挥治疗作用。

二、氢气对脑血管疾病的治疗作用

脑缺血和蛛网膜下腔出血是最常见的脑血管疾病，发生后会出现严重氧化和炎症损伤。许多研究提示氢气对治疗这些脑血管疾病具有作用。全球每年有大量脑血管病患者，年大约每十万人有人死于脑血管病。组织缺血再灌注损伤能加重缺血后组织损伤，是脑血管病非常重要的共同病理生理学基础。研究证据表明氢气对这类脑组织损伤具有治疗作用。Ohsawa等年率先报道呼吸氢气能显著抑制脑组织缺血再灌注损伤，同时抑制氧化应激，8-OHdG和4-HNE等氧化指标明显下降。令人惊叹的是，氢气比自由基清除剂依达拉奉更好，后者是唯一被批准用于急性脑缺血的抗氧化药物。Nagatani等报道呼吸氢气能提高全脑缺血小鼠存活率从8.3%到50%。这些作用都伴随脑组织氧化指标8-OHdG、4-HNE和丙二醛下降。氢气也能在缓解脑水肿的同时减少纹状体和顶叶皮层脑组织间隙血清白蛋白水平，说明氢气能保护脑损伤时血脑屏障的破坏。黄国庆等报道，腹腔直接注射氢气（和氢气盐水）能提高心脏骤停导致的兔存活率下降，改善动物神经功能，减少脑神经损伤和细胞凋亡。氢气水也能减少血浆和脑海马组织中8-OHdG和丙二醛水平，同时提高SOD和过氧化氢酶活性。注射氢水能减少大鼠脑缺血再灌注后组织炎症因子增加。脑缺血再灌注可以通过线粒体功能紊乱通透性增加导致神经元死亡。医院段满林等发现，氢气生理盐水注射不仅能减少减少脑组织损伤，而且线粒体肿胀和线粒体膜电位破坏。日本军医大学临床研究提示，静脉注射氢气溶液对急性脑缺血和使用溶拴药物患者是安全的。MRI结果提示，氢水联合依达拉奉应用对脑干缺血有治疗作用。

蛛网膜下腔出血一般比较严重，容易导致患者死亡。统计表明，蛛网膜下腔出血死亡率大约50%，幸存者大约30%有严重后遗症。尸体解剖结果显示大约5%的患者属于颅内血管瘤破裂导致。氢气呼吸对大鼠蛛网膜下腔出血导致的脑水肿、血脑屏障破坏、神经元凋亡和神经功能下降有治疗作用，这些作用和氧化损伤减少有关。注射氢水能减少蛛网膜下腔出血导致的脑损伤，浙江大学邵安文等报道，氢气生理盐水对减少蛛网膜下腔动物神经行为学改善，部分是通过抑制NF-κB通路和NLRP3炎症小体通路等炎症信号通路，减少了脑组织炎症反应。

文中没有关于脑实质出血的研究内容，其实这方面也有一些研究，主要来自美国罗马琳达大学张和教授实验室，而且年还发表一篇氢气通过影响肥大细胞激活治疗脑出血脑损伤保护的研究。过去他们也曾经报道过高糖诱导脑缺血后出血转化的研究。

三、氢气对神经退行性疾病的治疗作用

随着个体年龄的增加，神经退行性疾病会越来越多，人口老龄化必然会产生神经退行性疾病患者数量的增加，这已经成为一个社会现实问题。氧化应激和炎症反应是帕金森病、老年性痴呆等神经退行性疾病的基本病理生理过程（是不是感觉所有疾病都是这样？），许多研究提示，氢气对神经退行性疾病有治疗作用，能改善老年人生活质量。黑质多巴胺神经元病理变化导致中枢运动系统功能障碍是帕金森病的典型特征，帕金森病患者黑质组织蛋白、脂类和核酸氧化损伤明显增加，内源性抗氧化物质如谷胱甘肽水平下降，但是抗氧化治疗并不能产生明显效果。随着年龄增加，帕金森病发病率快速增加，每10万50-59岁人大约17.4人发病，70-79岁会增加到93.1人，每个人一生的患病几率是1.5%。神经毒剂6羟基多巴和MPTP能通过提高活性氧产生选择性破坏多巴胺神经元，经常作为制备动物帕金森病模型的药物，Fu等报道，饮用50%饱和的氢水能预防动物帕金森模型6羟基多巴纹状体注射导致的黑质纹状体神经退行性改变，甲基安非他命诱导的行为学改变和酪氨酸羟化酶免疫组织化学染色结果证明，氢水可以明显预防多巴胺神经元的丢失和功能下降。Fujita等报道，饮用氢水减少急性和慢性MPTP处理引起的动物黑质多巴胺神经元丢失。MPTP诱导黑质纹状体8-OHdG和4-HNE增加，氢水可以减少这些氧化产物和超氧自由基水平。一项针对帕金森病的RCT临床研究已经发表，给帕金森患者连续48周每天饮用1升氢水，帕金森病统一评分量表结果表明，饮用氢水能明显改善帕金森患者生活质量，对照组患者病情继续恶化。

科学家将开展氢气治疗帕金森病多中心RCT研究

年龄是老年性痴呆的明确危险因子，异常折叠蛋白如β淀粉样蛋白和tau蛋白积聚可以导致脑组织氧化和炎症损伤，这些损伤进一步造成神经元能量代谢障碍和突触功能紊乱。65岁以上年龄每增加5岁，老年性痴呆发病率增加一倍。65岁以上人口中，每10万人大约有人被诊断为老年性痴呆，85岁以上人口，患者数量增加三倍。中国医科大学李健等报道，脑室注射β淀粉样蛋白老年性痴呆动物模型，氢气生理盐水注射可以改善动物学习记忆能力、组织学和炎症反应等改变，可以降低LTP、氧化应激和炎症因子等指标。

四、氢气对新生儿脑损伤的治疗作用

新生儿和婴儿脑损伤是导致新生儿死亡的重要原因，也是产生神经损伤后遗症如自闭症、脑瘫和精神障碍等的重要因素。新生儿和婴儿脑损伤最常见的因素是脑缺血缺氧，这种疾病可以导致患儿死亡和严重神经功能障碍。脑缺血发生的几率每10万个新生儿大概有人，目前对这种疾病没有特异性治疗手段，因此寻找合理的治疗方法对提高新生儿生存率和减少神经功能后遗症十分重要。氧化损伤和炎症反应也是新生儿脑缺血的病理生理学基础，这些因素可以导致脑神经元发生凋亡和坏死。第二军医大学蔡建美等报道，呼吸氢气能减少新生儿脑缺血缺氧导致神经细胞丢失、细胞凋亡和氧化应激。进一步研究发现，注射氢气生理盐水能改善新生儿脑缺血缺氧后5周行为学异常。Domoki等报道，氢气能减少猪新生儿脑缺血缺氧后大脑皮层、海马、基地神经节和小脑神经元丢失。许多研究发现，不成熟脑损伤有效的治疗方法无法延续到成年动物阶段。但是氢气对新生儿脑缺血缺氧损伤的治疗效果可以持续到成年。

Mano等报道，氢水对孕鼠子宫缺血再灌注诱导的7天胎龄胎儿脑海马损伤具有保护作用，经过治疗的胎儿出生后脑组织氧化损伤指标下降。最近研究提示，麻醉药对幼年大脑可产生长期病理影响，FDA专门发布了关于儿科吸入和静脉注射麻醉剂使用安全性的倡议，并推动学术和临床研究







































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