中国胃肠间质瘤诊断治疗

胃肠道间质瘤（GastrointestinalStromalTumors,GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。Mazur等于年首次提出了胃肠道间质肿瘤这个概念，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal间质细胞（InterstitialCellsofCajal，ICC）细胞相似，均有c-kit基因、CD（酪氨激酶受体）、CD4（骨髓干细胞抗原）表达阳性。临床表现

多发群体

胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的1～%，估计年发病率约为10－0/万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。GIST大部分发生于胃（50～70%）和小肠（0～0%），结直肠约占10～0%，食道占0～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GIST病人0-0%是恶性的，第一次就诊时约有11～47%已有转移，转移主要在肝和腹腔。

疾病症状

无特异性临床表现，病程可短至数天长至0年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状。GIST的主要症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。贲门部GIST吞咽不适、吞咽困难症状也很常见。部分病人因溃疡穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。常见症状有腹痛、包块及消化道出血及胃肠道梗阻等。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。

诊断鉴别

1.体检：部分肿瘤较大的患者可触及腹部活动肿块、表面光滑、结节或分叶状。

.实验室检查：患者可出现贫血、低蛋白血症，大便潜血阳性。

.影像学特点：

.1胃镜及超声胃镜检查:

对于胃GIST，胃镜可帮助明确肿瘤部位及大小。超声内镜对于胃外生性肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、起源、局部浸润状况、转移等。部分患者可获得病理学诊断。

.CT检查：

CT平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形,少数呈不规则形。良性肿瘤多小于5cm,密度均匀,边缘锐利，极少侵犯邻近器官,可以有钙化表现。恶性肿瘤多大于6cm,边界不清,与邻近器官粘连,可呈分叶状,密度不均匀,中央极易出现坏死、囊变和出血,肿瘤可出现高、低密度混杂,钙化很少见。增强CT可见均匀等密度者多呈均匀中度或明显强化,螺旋CT尤以静脉期显示明显。这种强化方式多见于低度恶性胃肠道间质肿瘤，坏死、囊变者常表现肿瘤周边强化明显。CT消化道三维重建对于肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、局部浸润状况、转移等。

.18FDG-PET和18FDG-PET/CT：

CT，MRI等影像学方法只是评估肿瘤的大小，肿瘤的密度以及肿瘤内的血管分布，不能反应肿瘤的代谢情况，用18氟脱氧葡萄糖的PET检查可以弥补以上物理学检查的不足，它的原理是胃肠道间质肿瘤是一种高代谢的肿瘤，利用肿瘤内强烈的糖酵解反应摄取高密度的18氟脱氧葡萄糖跟踪显影，对早期转移或者复发比CT敏感，并且在评估肿瘤对化疗药物的反应时明显优于其它物理学检查方法，PET与CT联合扫描方法能同时评估肿瘤的解剖和代谢情况，对肿瘤的分期以及治疗效果的评估优于CT，也为其它实体肿瘤分子靶向治疗的疗效判断提供了一个参考。

.4其他辅助检查：

X线钡餐示边缘整齐、园形充盈缺损，中央可有“脐样”溃疡龛影，或表现为受压、移位。肠系膜上动脉DSA对于小肠GIST诊断、肿瘤定位具有重要意义。

4.病理学特点：

在大体标本中，胃肠道间质肿瘤直径从1-cm到大于0cm不等，呈局限性生长，大多数肿瘤没有完整的包膜，偶尔可以看到假包膜，体积大的肿瘤可以伴随囊性变，坏死和局灶性出血，穿刺后肿瘤破裂，也可以穿透粘膜形成溃疡。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%），浆膜下层（0%）和肌壁层（10%）。境界清楚，向腔内生长者多呈息肉样肿块常伴发溃疡形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变。

显微镜下特点，70%的胃肠道间质肿瘤呈现梭形细胞，0%为上皮样细胞，包括梭形/上皮样细胞混合型和类癌瘤/副神经节型，目前学术界公认非梭形/上皮样细胞的细胞学形态可基本排除胃肠道间质肿瘤的诊断[]。胃肠道间质肿瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞表面抗原CD（KIT蛋白）阳性，CD在胃肠道间质肿瘤的细胞表面和细胞浆内广泛表达，而在所有非胃肠道间质肿瘤的肿瘤细胞内均不表达，CD的高灵敏性和特异性使得它一直是胃肠道间质肿瘤的确诊指标[]。CD4是一种跨膜糖蛋白,存在于内皮细胞和骨髓造血干细胞上,它在间叶性肿瘤的表达有一定意义，CD4在60%～70%的胃肠道间质肿瘤中阳性，但由于它可在多种肿瘤中表达,仅对胃肠道间质肿瘤有轻度的特异性，平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白(典型肌肉的中间丝蛋白)及S-(神经标志物)一般阳性率分别是0%～40%、1%～%(仅见于局部细胞)及5%,均没有诊断的特异性。

5.基因突变诊断：

5－7%的胃肠道间质肿瘤中CD表达是阴性的，此时胃肠道间质肿瘤的诊断要依靠基因突变类型检测，80%以上的胃肠道间质肿瘤的基因突变类型是KIT或者PDGFRA的突变，这些突变在肿瘤形成的早期就能检测到，已经发现的KIT的突变类型有4种，外显子9（10.%），外显子11（87.%），外显子1（.1%），外显子17（0.4%），PDGFR的突变发生在没有KIT突变的肿瘤中，有三种突变类型外显子1（%），外显子14（1%），外显子18（97%）[4]，基因突变的检测可以进一步的明确诊断CD阴性的患者，诊断家族性胃肠道间质肿瘤，评价小儿胃肠道间质肿瘤，指导化疗，预测化疗的效果，基因突变的监测在的胃肠道间质肿瘤的诊治过程中都是势在必行。

DOG1（DiscoveredonGIST-1）是最近发现的一种在GIST中特异表达的一种细胞膜表面蛋白，由DOG1基因编码，是一种功能尚不明确的蛋白，A.P.DeiTos等发现在19例胃肠道间质肿瘤肿瘤组织中有16例有表达(敏感度97.8%)，并且CD阴性的胃肠道间质肿瘤中DOG1都有较强的表达，并且在48例非胃肠道间质肿瘤中仅有4例有DOG1的表达，这提示DOG1是一个特异的胃肠道间质肿瘤的诊断标准，尤其适用于CD以及KIT和PDGFRA突变基因检测阴性的胃肠道间质肿瘤的诊断。

近年来，胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor．GIST)的临床研究和基础研究不断发展，国内外新的研究结果为临床实践又提出了更多的依据。

为了进一步在全国推动GJIST的规范化诊断和治疗，建立包括肿瘤内科、病理科、影像科、外科和消化内科等在内的多学科合作模式，基于临床研究等循证医学证据以及既往的《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（年版）》，更新中国专家共识或临床实践指南非常必要！

一．病理诊断内容修订较大

1．定义：明确了GIST的来源和生物学特征，统一了既往一些诊断名称上的混乱。

GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD，显示卡哈尔细胞分化，大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变。

按照现行的诊断标准，以往所诊断的大多数平滑肌肿瘤（包括平滑肌母细胞瘤）实为GIST;而曾被定义为胃肠道自主神经瘤(GANT)的肿瘤在临床表现、组织学形态、免疫表型和分子病理学上均与GIST相同，应归属于GLST，也已不再作为一种独立的病变类型。

．基本诊断：除原有组织形态学的分类外，对免疫组化检查在不同部位GIST的表达情况以及鉴别诊断意义进行了详细阐述，利于临床医生准确诊断与鉴别。

免疫组化检测CD阳性率为94%-98%，DOG1阳性率为94%~96%。其中CD与DOC1具有高度一致性。多数梭形细胞GIST（特别是胃CIST）表达CD4，但在上皮样GIST中的表达不一致，在小肠GIST中CD4可为阴性。在常规工作中，推荐联合采用上述项标记物。

需要注意的是，少数非GIST的肿瘤也可表达CD11和（或）DOC1，如贲门平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤、盆腔内平滑肌瘤病、直肠肛管恶性黑色素瘤以及子宫平滑肌肉瘤等。

应联合采用其他标记（如desmin和HMB45等）加以鉴别。此外，免疫组化检测琥珀酸脱氢酶B(SDHB)有助于识别琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST(SDH-deficientCIST)。该型GIST不表达SDHB，临床上常伴有Carnev三联征（GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤）或Carnev-Stratakis综合征（家族性GIST和副神经节瘤）。c-kit或PDCFRA基因突变检测显示为野生型。

．基因检测：对何种情况下应该进行基因检测以及检测内容给予了推荐意见。

存在以下情况时，应该进行基因学分析：(1)对疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析，以明确GLST的诊断；()术前拟用分子靶向治疗者；()所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗；

(4)原发可切除GIST手术后，中一高度复发风险，拟行伊马替尼辅助治疗；(5)鉴别NF1型CLST、完全性或不完全性Carnev三联征、家族性GIST以及儿童CIST;(6)鉴别同时性和异时性多原发GIST；(7)继发性耐药需要重薪检测，且宜增加检测c-kit基因的第14和18号外显子。

4．对微小GJIST的概念（直径小于或等于1cm）以及原发完全切除的GJIST危险度评估进行了补充和更新，对临床细化分类术后复发转移高危人群，制定治疗随访计划和方案有极大的帮助。

GIST的生物学行为因患者而异，《01年版WHO软组织肿瘤分类》将其分为良性、恶性潜能未定和恶性三种类型。

《年版WHO消化道肿瘤分类》和《01年版WHO软组织肿瘤分类》均采用了Miettinen提出的6类8级标准，并根据预后分组将GJIST分为良性、恶性潜能未定和恶性三类。见表1、表和表。

需要注意的是，表l、表和表中的部分参数并不一致。如a组被定义为良性，若按表l进行危险度评估，则可分别被评估为中等（胃）和高危（小肠）。根据我国目前的实际情况，专家委员会建议：对于原发完全切除GIST的危险度评估应以表l为主，表和表作为参考。

另外，与普通型CIST不同的是，核分裂象不能评估SDH缺陷型CIST的危险度。核分裂象少的可发生肝转移，核分裂象多的却可不转移。另一特点是，发生转移的间歇期较长，故需长期随坊。许多发生转移的普通型CIST患者通常在1-年内死忘，而SDH缺陷型CIST患者经TKI抑制剂治疗后常可存活5年或以上。

5．对靶向药物治疗后的CJIST病理改变也详细地加以了阐述。

CIST病灶接受靶向药物治疗后，可以发生坏死和（或）囊性变：在部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应。少数病例可发生横纹肌肉瘤样分化或去分化。

二、CJIST手术治疗强调原则删减了许多细节上的限制

随着近年来对GIST认识的提高和临床实践，同时也通过前两版的指南推广以及外科医生对GIST的认识越来越深入，国内手术治疗越来越规范，对手术路径和细节方面的限制已经无法满足临床需求。而且，不同部位的GIST手术操作细节以何种方法为最好，也无法从现有的临床研究中确立。

所以，手术治疗部分简化了具体肿瘤部位的手术治疗路径和方法上的限定，更多强调手术治疗原则、建议以及存在的问题和争议。另外，随着腹腔镜手术的发展，对GJIST的指导意见也是基于一般原则，建议大家进行相关的临床试验和探索。

三、分子靶向药物治疗部分改动较小

这部分主要是强调基于分子分型指导下的个体化选择药物和剂量，仍然鼓励伊马替尼或舒尼替尼治疗失败后的患者参加临床研究等。

术前治疗时，推荐先进行基因检测并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量。对于肿瘤进展的患者，应综合评估病情，尚可手术者（有可能完整切除病灶），应及时停用药物和及早手术于预。

推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为mg/d。治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年：高危患者，辅助治疗时间至少年；发生肿瘤破裂患者，应考虑延长辅助治疗时间。

一般认为，c-kit和PDGFRA的突变类型可以预测伊马替尼的疗效，其中c-kit外显子ll突变者的疗效最佳；而PDCFRAD84V和DV突变可能对伊马替尼和舒尼替尼治疗原发性耐药。舒尼替尼二线治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子1l突变患者；治疗继发性c-kit外显子1和14突变患者的疗效优于继发c-kit外显子17、18突变。

四、对比NCCN指南与中国专家共识存在的差异

1．活检原则部分，年国内外专家均建议采用超声内镜下细针穿刺(EUS-FNA)，至01年NCCN仍建议EUS-FNA，而国内专家共识改为推荐空心针穿刺(CNB)（获取组织的多少不同）。这样可以获得足够的组织用以临床确诊和基因分型。

．尽管NCCN指南未提及，但国内专家共识始终认为：当GIST累及黏膜形成溃疡（通常呈脐样）时，内镜下钳取活检常能获得肿瘤组织而明确诊断。

．对于术前应用伊马替尼的时间，NCCN提出，在连续两次CT检查发现肿瘤不再退缩时，即表示治疗达到最大效应，是手术的最佳时机，国内专家共识建议，伊马替尼术前治疗6个月左右是最佳手术时机：术前停药时间的问题。

NCCN建议术前停用即可，国内共识基于安全性考虑建议术前停药1周：对于术前应用伊马替尼以及完整切除后继续应用伊马替尼的时限问题，国内外专家均尚无定论：对于伊马替尼进展后增加剂量．NCCN建议增加至mg，由于中国患者耐受性和临床研究结果，国内建议加量至mg。

不同胃肠道间质肿瘤侵袭性确实不同，肿瘤部位、大小、核分裂像、肿瘤术中是否完整切除、组织学类型、免疫组织化学类型、增生抗原表达、增生倍数、性别年龄、突变类型与肿瘤的预后相关，但目前无统一的预后标准。形态学与预后关系密切的是肿瘤的生物学行为和肿瘤的最大直径和有丝分裂比率，评估预后时应该综合以上因素，结合肿瘤发生部位的新分级标准逐渐被临床医师采纳，肿瘤发生部位成为预测预后的独立因素，发生于胃的间质瘤比其他部位的间质瘤预后均好，另外基因突变位点的不同与肿瘤的恶性程度相关，虽然不是独立的预后因素，但KIT外显子9和外显子11突变的胃肠道间质肿瘤术后复发率较高，类似的研究也表明瘤细胞核分裂计数和外显子11的突变均提示高危胃肠道间质肿瘤，预后不良。Miettinenetal发现在胃的间质肿瘤病人中KIT外显子11的点突变比缺失预后好，KIT外显子11远端复制预后好，KIT外显子9的突变往往预后较差，近些年来基因突变和肿瘤发生部位也越来越被人们重视，已经成为除核分裂计数以外评估预后的重要因素。

综上所述，基因诊断以及分子生物学的进展使得胃肠道间质肿瘤的诊断取得很大的进展，手术切除仍是胃肠道间质肿瘤治疗的首选方法，新型口服抗肿瘤药物的发明应用显著的改善了对伊马替尼耐药的胃肠道间质肿瘤预后。

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