中国之声丨齐慧君教授全面汇总抗VEGF治

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——中国之声眼科系列栏目

齐慧君

医院眼科

到目前为止，抗VEGF药物已经问世15年了，给眼科学带来了非常大的改变和影响，是眼科的一个里程碑。在年6月网络上有一段话，抗VEGF疗法已经成为一种潮流，是眼科医师最先进的武器，是患者的福音。在该类药物出现之前，湿性老年黄斑变性（wAMD）还没有有效的治疗方法。而现在,大批的AMD患者因此得到了有效治疗，同时也改写了AMD的治疗指南,将AMD的致盲率降低了约30%。而它的出现也同时改变了过去糖尿病性黄斑水肿（Diabeticmacularedema，DME）、视网膜静脉阻塞（Retinalveinocclusion，RVO）等眼底顽疾束手无策的局面[1-5]，近几年抗VEGF治疗也列入指南中。可以说抗VEGF药物改写了AMD的治疗历史，更改写了眼底病的治疗史，同时对眼科及相关医疗行业产生具有巨大的影响。抗VEGF在中国应用的10多年时间，也给我们的众多的患者带来了福音，自年9月wAMD治疗纳入医保后，到年1月起，更多的适应证纳入医保，让更多的患者得到规范化的治疗。

眼内新生血管的形成是多种眼部疾病的共同病理改变，其对眼部造成的不可逆性损害已成为重要的致盲原因之一，当下仍缺乏针对此类疾病的早期治疗手段。研究表明[6]，新生血管眼病的发病机制均与血管内皮生长因子（VEGF）的过量表达有关，VEGF广泛分布于人体内，生理情况分泌的VEGF对维持血管完整性起着重要作用，但是过度表达则会使血管异常增殖，而组织的慢性缺氧是导致VEGF病理性高表达的核心因素。在不能完全消除原发病的情况下，基于独特的病理生理作用，抗VEGF药物应运而生。VEGF是一种同源二聚体糖蛋白，广泛存在于人体内各种器官，在眼部主要分布于视网膜周细胞、血管内皮细胞、色素上皮细胞等。VEGF有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子（PlacentaGrowthFactor）7个亚型，当中以VEGF-A活性最强[7]。研究发现[8]VEGF的生理功能主要有:1.能直接诱导血管内皮细胞进入有丝分裂阶段，促进新生血管的形成。2.增加血管内皮细胞的通透性，使血浆蛋白、纤维蛋白原等大分子物质溢出血管外，为新生毛细血管网的形成提供丰富的基质;刺激间质细胞转化成成熟的血管基质，从而加速血管生成;改变胞外基质，间接加速血管生成。3.具有保护神经的作用，因其可抑制神经元的凋亡，促进神经元的增速，对视网膜神经有保护的作用。4.抗血栓形成，从而保护血管。抗VEGF药物是转化医学应用的典范，临床上通过黄斑变性的临床特点发现了新生血管是该病的主要病因，根据发病机制，在实验室中制备出单抗，再次应用于临床，成功治疗了AMD。这个过程是转化医学应用的经典案例，也为我们临床与基础实验的结合提供了启发和参考。抗VEGF药物经历了几代的更迭，从最初的Macugen，VEGF-A单体的寡核苷酸，到单克隆抗体Avastin和Lucentis，更到后来的抗体融合蛋白Aflibercept和Conbercept，不但与VEGF结合的靶点更多，产生的效果也更强。

目前抗VEGF药物有下面几种

1.Pegaptanibsodium(Macugen,哌加他尼钠)

最早获批用于临床，作为一种人工合成的RNA，只能特异性结合VEGF-，而不会与其他VEGF异构体结合或仍有生物活性VEGF-裂解片段相结合，可以阻断完整的VEGF-生物活性，阻碍其与VEGF受体结合，抑制新生血管的形成和发生。首次将抗VEGF药物应用于人眼玻璃体腔内注射，治疗wAMD，能减缓病情进展，提高患者生活质量。在临床试验中，Macugen的临床数据明显优于安慰剂，但大多数患者视力仍然呈下降趋势，现在临床已很少应用此药。由Eyetech制药公司和辉瑞公司共同开发，年12月20日得到美国食品药品管理局批准用于眼科临床。

2.Bevacizumab(Avastin,贝伐单抗)

由Genentech公司研发，于年2月经美国食品药品管理局批准后成为首个上市的抗癌新药和抗血管形成抑制剂之一。年首次报告Avastin玻璃体注射治疗wAMD的案例。该药物是利用基因工程重组的全长VEGF单克隆抗体，由鼠源性抗体和人类IgG组成，相对分子质量约为KD。Bevacizumab可以拮抗VEGF-A的所有同源异构体，阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGF受体结合，从而减轻血管通透性和阻断新生血管的形成。尽管现在大量眼科临床研究表明，该药用于血管增生性疾病，并取得了很好的疗效，但Bevacizumab自始至终未批准用于眼科临床[9]。

3.Ranibizumab(Lucentis,雷珠单抗)

瑞士诺华制药公司的Ranibizumab自研发时就定位为眼科用药，年6月30日获美国FDA批准用于眼科临床治疗年龄相关性黄斑变性。年6月CFDA批准上市也用于wAMD。其作用与Bevacizumab类似，均能与VEGF-A的同源异构体结合。但是，Bevacizumab作为全长的重组人源化抗体，相对分子质量为KD，而Ranibizumab只是截取了Bevacizumab的Fab片段，并通过基因工程对其中6氨基酸序列进行了更改，相对分子质量为48KD,且对VEGF更具有亲和力[10]。玻璃体腔内注药能使药物直接接触视网膜，进而透过视网膜内界膜、视网膜色素上皮质渗透至脉络膜。理论上认为Bevacizumab因分子量较大，透过视网膜内界膜困难，进而研发出分子质量小的Ranibizumab，但是目前并没有得到实验的证实，且临床上研究表明两者之间的疗效并无明显不同[11]。年美国FDA批准用于RVO导致的黄斑水肿的治疗，年和年美国FDA分别批准用于DME的治疗和DR的治疗，年7月获欧盟委员会批准，用于治疗病理性近视继发的脉络膜CNV。年1月1日开始，雷珠单抗对于50岁以上的wAMD、DME、脉络膜CNV、RVO继发的黄斑水肿的四个适应证被纳入医保。

4.Aflibercept(Eylea,阿柏西普)

新一代的Aflibercept是一种人类重组融合蛋白，相对分子质量为KD，能作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(PlGF)。它与VEGF-A亲和力是Bevacizumab的倍，这使Aflibercept即便在低浓度时也能有效阻断VEGF，且作用时间持久，从而延长注射间隔，减少注药次数[12]。Aflibercept在年11月获FDA批准用于wAMD,年9月被批准用于RVO引起的黄斑水肿[13]。年被批准用于DME，年2月获欧盟委员会批准，用于RVO引起的黄斑水肿。年1月1日开始，阿柏西普对于50岁以上的wAMD、DME的两个适应证被纳入医保。

5．Conbercept(朗沐，康柏西普)

Conbercept是一类获得世界卫生组织国际通用名称的中国生物制品。该药一类是基因工程抗体药物，与Aflibercept结构类似，但区别在于Conbercept包含了VEGF受体Ig样区域，这样的结构能提高与VEGF的亲和力，还可阻断VEGF-A所有亚型、VEGF-B和胎盘生长因子，提高结合速率，延长药物在体内的半衰期，分子量KD。自年年底经我国国家食品药品管理总局批准用于治疗wAMD后，Conbercept也被用于DME和RVO引起的黄斑水肿，还有病理性近视引起的脉络膜新生血管的治疗等临床试验[13]。年1月1日开始，康柏西普对于50岁以上的wAMD、DME、脉络膜CNV的三个适应证被纳入医保。

抗VEGF药物的临床应用？

1.wAMD的治疗

wAMD的特征是脉络膜新生血管形成。wAMD发生机制尚不清楚，目前发现wAMD是由于炎症反应促使多种生长因子过度表达，导致脉络膜新生血管的产生，而其中VEGF发挥了主要作用[14]。抗VEGF药物推出的初衷也是基于此，故其第一适应证是wAMD，并且治疗效果已经得到了广泛认可。从开始的MARINAandANCHOR试验[15-16]中每月注射患者可获得视力的提高和黄斑中心厚度的下降，到PRONTO研究[17]采取3+PRN的方案，一年中可以获得和每月注射一样的结果，各国均有一年中注射次数的报道，从4.8-6.9次不等[18-25]，我们也总结我们自己国人的资料[26]，一年中平均注射5.1次，平均提高8.5个字母。而最新的研究则表明，多靶点的抗VEGF药物比起前3种单靶点抗VEGF药物效果更显著，Aflibercept和Ranibizumab的VIEW研究指出,前者每月注射2mg较后者每个月注射0.5mg视力提高效果更明显[27]。另一抗VEGF药物我国自主研发的Conbercept在治疗wAMD上也获得很好的效果[28]。目前我国中华医学会眼科学分会眼底病学组中国老年黄斑变性临床指南及临床路径制订委员会指出[29]：抗VEGF治疗是治疗wAMD一线治疗方案，初始连续3针，然后按需治疗。图1.男79y左眼视力下降视物变形半个月wAMD典型性CNV抗VEGF5次，BCVA:0.4-0.8CFT:μm-μm随诊24月

2.PCV的治疗

自年Yannuzzi等[30]提出特发性息肉状脉络膜血管病变（IPCV）进行描述，提出其有别于AMD及其它视网膜新生血管性疾病，后改名息肉状脉络膜血管病变（PCV）以来，眼科医生一直对这个病非常

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