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眼底血管疾病的药物治疗
眼底血管疾病简介
眼底血管病是由于眼底视网膜血管发生变化引起的眼部疾病，多为退行性病变，与年龄因素有关，不加治疗则失明率高，危害大。未来随着老龄化进一步加剧，患病人数将继续上升。
常见的眼底血管疾病有以下几类：
1）湿性老年黄斑病变（wAMD）
老年黄斑变性（AMD）是指黄斑区发生老化性改变的致盲性眼底疾病，黄斑区相当于眼睛的“心脏”，基本上90%的视觉细胞集中在这里。AMD与年龄增长直接相关，根据不同的临床表现分为干性AMD和湿性AMD。干性AMD又称萎缩型AMD，症状较轻，但不加控制会发展为湿性AMD。湿性AMD也被称为新生血管性或渗出性老年黄斑变性，脉络膜新生的异常血管增生并穿过视网膜色素上皮。由于新生血管较脆弱，易破裂出血或血液成分漏出，导致视网膜脱离、黄斑水肿，并引起视物变形或形成盲点，进而视力明显下降，所以湿性老年黄斑变性是一种严重影响视力、日常生活及活动的疾病。随着湿性老年黄斑变性的发展，中心视力迅速丧失，患者可在2-3个月内失明。我国AMD患者约万人，其中wAMD（湿性）患者约为万人。
2)继发于病理性近视（PM）的脉络膜新生血管（pmCNV）
病理性近视（pathologicmyopia，PM）可伴有视网膜色素上皮萎缩、脉络膜新生血管(choroidalneovascularization，CNV)形成和视网膜下出血等病理改变，继发于病理性近视（PM）的脉络膜新生血管（pmCNV）引起的视力下降已成为严重损害30岁以上中青年人群的主要致盲原因之一。中国知网的文献数据显示，成年人中PM的发病率为1%-3%，在亚洲27%-30%的PM会伴发严重威胁视力的CNV疾病。这种继发于病理性近视的CNV（pmCNV）主要影响40岁及以上人群，是亚洲人群中不可逆视觉丧失最常见的原因之一。世界卫生组织数据显示，目前中国近视患者人数超过6亿，几乎是全国总人口的一半，估算目前我国pmCNV患者人数约万人。
3）糖尿病黄斑水肿（DME）
糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病常见的并发症之一，会导致眼部中心视力下降，多发于病程较长的糖尿病患者。据IDF数据，年全球糖尿病患者已达到4.63亿人，预计到年将超过7亿人。年国内糖尿病患者达到1.亿人。亚洲的DME患者占比糖尿病患者总数约为5%，以此推断全国，预测我国DME患者总数约万人。
4）视网膜静脉阻塞（RVO）
视网膜静脉阻塞包括中央静脉阻塞（CRVO）和分支静脉阻塞两种（BRVO），一般中央静脉阻塞视力下降更重，一旦发生需及时就医治疗，延误治疗可导致玻璃体积血、视网膜脱离及继发新生血管性青光眼而失明。我国的抽样调查数据显示，RVO在50周岁以上群体的发病率约1.5%，根据国家统计局年抽样数据显示，全国50周岁以上人口约4.3亿，对应全国RVO患者人数大约万。
治疗手段
目前眼底血管疾病的药物治疗以抗VEGF（血管内皮生长因子，VascularEndothelialGrowthFactor）药物为一线用药。在年更新的AAO指南及国际上发布的多个与DME相关指南中，均明确提出抗VEGF是DME的一线治疗选择。国际指南共识均将抗VEGF治疗推荐为RVO一线治疗方案。国内目前已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准治疗眼底血管病变的抗VEGF药物有雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普。药物名
公司
销售额（国内年）
销售额（全球年）
适应症
批准时间
雷珠单抗
诺华/罗氏
约12.5亿
33亿美元
wAMD
pmCNV
DME
RVO
康柏西普
康弘药业
11.15亿
-
wAMD
pmCNV
DME
RVO
（NDA）
阿柏西普
再生元/拜耳
约1.2亿
79亿美元
wAMD
DME
国内已上市VEGFR药物比较：
产品
药物结构
靶点
给药频率
阿柏西普
融合蛋白
VEGF-A、VEGF-B以及PGF
每2个月1次（前3个月每月1次）
康柏西普
融合蛋白
VEGF-A、VEGF-B以及PGF
每3个月1次（前3个月每月1次）
雷珠单抗
单克隆抗体
VEGF-A
每月给药1次
目前国内多款阿柏西普和雷珠单抗的生物类似物处于临床试验后期，预计未来随着生物类似物相继上市，将面临集采压力。
VEGF药物仍然有改进空间：1）VEGF药物均需进行玻璃体腔注药，医院由医生操作，频繁注射会有较重的治疗负担，而且患者每次注射不仅要克服恐惧心理，同时面临感染风险，以上会导致患者依从性较差，现实世界治疗不足，造成患者视力结局不理想；2）VEGF药物在使用一段时间后会产生耐药性；3）眼内新生血管的形成是多种眼部疾病的共同病理改变，抗VEGF并非唯一的血管增生发病机制，除此之外血小板衍生因子（PDGF）和血管生成素（Angs）等都被证明与血管的生成相关。因此临床仍然期待更有效、注射频率更低的新药。
国内外在研的治疗眼底血管疾病的药物
公司
药物
机制
给药频率
进展
特点
诺华
Brolucizumab
anti-VEGF-A的单链抗体片段(scFv)
3个月一次
美国上市（.10）
组织穿透力更强，给药剂量可以更高
罗氏
Faricimab（RG）
VEGF-A和Ang-2双特异性抗体
4个月1次
III期结果positive
同时控制新生血管形成（VEGF）和改善血管稳定性（Ang-2）
罗氏
PortDeliverySystem（药物为雷珠单抗）
可再填充、持续给药的眼内植入物
6个月1次
III期结果positive
疗效非劣于雷珠单抗，但给药次数降低
百奥泰
BAT
抗VEGF单克隆抗体
1个月1次
IIa
-
荣昌生物
RC28-E
VEGFR和FGFR双靶融合蛋白
每2个月1次（前3个月每月1次）
II
同时阻断VEGF和FGF途径
信达
IBI-
VEGF/补体蛋白双特异融合蛋白
-
Ib/II
同时阻断VEGF通路和补体途径
贝达医药
CM
VEGFR和PDGFR双靶点的小分子
-
II期Pending
-
小结
