同仁眼科专家角膜新生血管的药物治疗

摘要

临床上对角膜新生血管的治疗包括局部滴用糖皮质激素、非甾体类抗炎药物，对新生血管进行电凝、激光光凝、光动力疗法等，但临床效果不甚理想。目前抗血管内皮生长因子药物治疗角膜新生血管已用于临床，包括贝伐单抗、雷珠单抗、VEGFtrap、干扰RNA等。多西环素、米诺环素等抗生素被证实对角膜新生血管有抑制作用。免疫抑制剂，如环孢素、雷帕霉素也被用于角膜新生血管的治疗。本文综述了角膜新生血管药物治疗的现状及未来可能的研发方向。

关键词：角膜新生血管；抗VEGF；抗炎症；糖皮质激素

角膜新生血管可造成严重的视力损害甚至失明，也是同种异体角膜移植术后发生排斥反应的高危因素。仅仅在美国，每年就有万患者出现角膜新生血管，其中12％出现视力损害。目前，角膜新生血管的治疗包括局部滴用糖皮质激素和非甾体类抗炎药物，对新生血管进行电凝、激光光凝和光动力疗法等手术治疗。但这些治疗方法临床效果不甚理想。近年来，以参与新生血管病理机制的分子为靶向的药物，特别是抗血管内皮生长因子药物的研究取得了很大进展，治疗效果也令人鼓舞。本文综述了治疗角膜新生血管药物的现状及其未来可能的研发方向。

一、角膜新生血管的病理机制

透明、无血管是角膜的重要特征。角膜血供来源于睫状动脉，睫状动脉是眼动脉的分支，其分出并终止于角巩膜缘血管网。角膜无血管状态是由于低水平的血管生成因子和高水平的抗血管生成因子之间达到平衡形成的。在缺氧、缺血、化学烧伤、炎症、感染或外伤等病理情况下导致平衡向血管生成方向偏移，则会出现角膜新生血管。角膜新生血管从角膜缘血管网的毛细血管和静脉发出新生血管芽，可分为基质层新生血管(常与基质角膜炎相关)和血管翳(常与角膜浅层和眼表疾病相关)。虽然角膜新生血管累及多层角膜，但研究发现新生血管区域主要在角膜浅层和基质层前2／3。由于新生血管没有基底膜和周细胞，因此很容易破裂出血，导致角膜水肿或形成永久沉积物降低角膜的透明性，造成视力损害。

血管生成因子包括VEGF和成纤维细胞生长因子。其中VEGF在血管发生(从内皮细胞形成新的血管)和血管新生(从已有的血管再形成新的毛细血管)过程中均发挥重要作用。角膜病理过程中，巨噬细胞、白细胞以及角膜上皮和基质细胞VEGF表达显著升高，VEGF通过与酪氨酸激酶受体(如VEGFR-1和VEGFR-2)结合，使内皮细胞发生迁移、增生及形成小管，并且增加了血管通透性。

基质金属蛋白酶常被认为是新生血管的另一重要介质。其底物包括了绝大部分的细胞外基质成分，如胶原蛋白、纤维连接蛋白、层黏连蛋白和细胞表面分子。其中以MMP-2和MMP-9与新生血管关系更为紧密旧1，可以破坏角膜上皮和角膜新生血管基底膜的完整性。因此以MMP-2和MMP-9为靶向来抑制角膜新生血管也是很好的治疗方向。

目前已知抗血管生成分子有凝血酶敏感蛋白1(thrombospondin-1，TSP-1)、色素上皮源性因子(pigmentepithelium-derivedfactor，PEDF)、血管生成抑制因子和内皮抑素等。TSP是角膜主要的原有血管新生抑制物，通常在Bowman层、内皮细胞和基底层表达。PEDF是另一种眼内原有的抗血管生成因子，存在于视网膜细胞、虹膜和角膜。这些抗血管生成因子通过抑制内皮细胞增生、存活和迁移及形成小管，或者抑制VEGF分泌和降低MMPs的表达来实现抗血管生成的作用。

角膜新生血管与炎症密切相关，因此炎症因子在其发病中发挥较大的作用，尤其是白介素1、肿瘤坏死因子α和转化生长因子β。由于这些炎症因子不仅具有成纤维细胞和炎症细胞趋化作用，刺激内皮细胞增生，并能激活很多血管生成因子，如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(basicFGF，bF-GF)的表达，从而又进一步促进了新生血管的发展。因此在角膜新生血管的治疗中，控制炎症有重要作用。

二、抗VEGF药物治疗

VEGF是新生血管形成过程中一种重要的调控因子，由于肿瘤的生长常伴随不能控制的新生血管生成，因此在肿瘤治疗中尝试应用以VEGF为靶向的抗VEGF治疗。后又逐渐应用于多个临床专业，包括眼科一些疾病。特别是对年龄相关性黄斑变性中新生血管的治疗取得了显著效果，并且已有多个动物实验和临床试验证实了抗VEGF药物对角膜新生血管治疗的有效性。

近些年应用和研究较多的抗VEGF药物包括贝伐单抗(Avastin)和雷珠单抗(Lucentis)。贝伐单抗是一种新型的抗VEGF人源化单克隆抗体，最先被美国FDA批准作为结肠癌用药，后续很多研究证实其对动物和人的角膜新生血管都有治疗作用。Papathanassiou等对7个临床试验和18个动物实验进行meta分析，发现局部滴用和结膜下注射贝伐单抗均显著减少新生血管面积，且临床试验结果表明局部滴用比结膜下注射更有效。雷珠单抗是贝伐单抗同一公司研制的抗VEGF人源化单克隆抗体片段，研究发现其与贝伐单抗对于新生血管性年龄相关性黄斑变性的治疗作用相当。目前这两种抗VEGF抗体的临床效果令人鼓舞，但是药物的安全性仍需商榷。虽然眼部使用剂量比全身小了很多，但是仍有出现高血压、蛋白尿、心肌梗塞的可能。玻璃体注射给药的副作用有视网膜色素上皮脱离、突然视力下降、损伤晶状体、玻璃体出血、眼压急剧升高等。结膜下和局部滴药也常出现结膜下出血，反复角膜上皮缺损等副作用。副作用常与药物用量和用药时间相关。

哌加他尼(Macugen)是美国FDA首个批准用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的抗VEGF用药。由于只与VEGFl65亚型结合，因此其作用比贝伐单抗和雷珠单抗弱。但减少了副作用，安全性相对较高，因此可考虑将其作为抗VEGF维持阶段治疗。目前尚无其用于角膜新生血管治疗的文献报道。

VEGFtrap，由VEGFR-1的第2段和VEGFR-2的第3段与人IgGFc片段组合而成，是目前亲和力最高的VEGF阻断剂，可与VEGF-A全部亚型结合。VEGFtrap还能增加抗血管生成因子的反应性，延长作用时间。玻璃体注射VEGFtrap后第79天的作用与雷珠单抗注射后第30天持平。Oliveira等通过建立bFGF诱导角膜新生血管模型观察VEGFtrap对角膜新生血管的作用。研究发现，在第4天和第7天，对照组新生血管面积分别为(1.05±0.12)mm2和(1.53±0.27)mm2，显著高于VEGFtrap用药组，后者分别为(0.24±0.11)mm2和(0.35±0.16)mm2(P0.05)。未来还应开展VEGFtrap和贝伐单抗的有效性和安全性比较的研究来证实对于角膜新生血管，VEGFtrap可能比贝伐单抗具有更好的效果。

其他抗VEGF治疗策略包括干扰RNA(siRNA)干扰VEGF基因表达。siRNA是双链RNA片段，可穿过细胞膜抑制转录后过程。由于具有细胞内与细胞外双重作用，因此它的作用可能优于抗VEGF抗体。研究表明VEGFsiRNA不仅可以降低缺氧所致的人角膜细胞VEGFmRNA合成和VEGF蛋白分泌，并且结膜下和角膜基质内注射均能抑制鼠角膜新生血管。

针对VEGF信号通道各个步骤研究不同的抗VEGF药物，目前，已有研究开始







































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